Исследование поликлональности в опухолях кишечника: новый взгляд на опухолевую прогрессию
Недавние исследования показывают, что потеря функции гена-супрессора опухолей APC является начальным этапом в развития кишечных опухолей. В клетках ствола кишечника с мутациями APC наблюдается повышенная конкурентоспособность по сравнению с нормальными (дикие) клетками, что способствует закреплению и быстрому размножению мутантных клеток. Однако наблюдения о поликлональных опухолях у людей и в моделях на мышах ставят под сомнение это утверждение.
Многообразие клеточных линий в опухолях
Недавняя работа, в которой использовалось многоцветное отслеживание линии и химическая мутагенеза в мышах, выявила, что значительная доля опухолей кишечника имеет много предков. Эти поликлональные опухоли сохраняют структуру, состоящую из субклонов с различными мутациями APC и транскрипционными состояниями, в основном регулируемыми сигналами KRAS и MYC.
- Мутации APC: Более 80% гомотипных опухолей содержат только одну мутацию APC, в то время как около 20% гетеротипных опухолей имеют от двух до девяти мутаций.
- Сигналы KRAS и MYC: Важную роль в развитии поликлональных опухолей играют различия в активации этих сигналов между клеточными субклохами.
- Различия в фенотипах стволовых клеток: Эти изменения сопровождаются значительным разнообразием в свойствах стволовых клеток рака.
Изучение динамики роста опухолей
Важным открытием стало то, что поликлональные опухоли характеризуются ускоренной динамикой роста. Их размер увеличивается быстрее, чем у моноклональных опухолей, что может указывать на связь между поликлональностью и прогрессией опухоли.
В ходе исследований также было установлено, что поликлональные опухоли формируются через взаимодействия между клонавтами, что указывает на неавтономные пути, способствующие опухолеобразованию. Это противоречит традиционному представлению о том, что большинство опухолей имеют клональное происхождение и развиваются через ветвящуюся эволюцию.
Клинические последствия и будущее исследований
Эти находки могут иметь серьезные клинические последствия. Например, поликлональные аденомы, возникающие у людей с наследственной предрасположенностью, могут представлять собой значительный риск прогрессии в рак. Понимание механизмов, лежащих в основе поликлональности, может улучшить стратегии скрининга и лечения, направленные на агрессивные формы рака кишечника.
С учетом новых данных о взаимодействиях между клонавтами и их влиянии на развитие опухолей, дальнейшие исследования могут помочь раскрыть сложные механизмы, способствующие прогрессии рака, и, возможно, ведут к разработке новых терапевтических подходов.